FDA和(hé)歐盟對(duì)計(jì)算(su'✘÷↓àn)機(jī)系統審計(jì)追蹤要(yào)求®±"的(de)比較與分(fēn)析

數(shù)據可(kě)靠性是(shì)監管機(jδ‌™ī)構當前關注的(de)熱(rè)門(mén)話(h§→≥uà)題（1,2），而計(jì)算(suàn)機(jī)化(hu✘ε à)系統審計(jì)追蹤是(shì)保障數(shù)據可(kě)靠γ≥性的(de)重要(yào)方面。FDA 21 CFR §11.10(a™&)小(xiǎo)節對(duì)審計(jì)追蹤的(de)含義做(zuò)了(l★‍≠αe)最初闡述，即系統識别已改變的(de)記錄的(de)能(néng) ‌α力。盡管主要(yào)法規在字面上(shàng)均有(yǒu)關于審計(j•∏≥ì)追蹤需求應基于風(fēng)險評估的(de)表述（3,4），而事(§‌shì)實上(shàng)審計(jì)追蹤已被作(zuò)為®ε(wèi)确保計(jì)算(suàn)機(jī)化(huàו)系統數(shù)據可(kě)靠性的(de)強制(z®∏•∑hì)要(yào)求，本文(wén)将對(duì)比歐盟（EU GMP Annex 11 (4)）與 FDA（FDA 21 CFR 11 (5±★¶₽)）關于計(jì)算(suàn)機(jī)化(hε÷↔ uà)系統審計(jì)追蹤的(de)法規要(yào)求。

法規要(yào)求

因Part 11需結合相(xiàng)關基礎法規進行(xíng)解釋，如(rú≠α→™)GMP依據21 CFR 211 (6)而GLP依據21 CFR 58​≥ (7)，所以兩個(gè)法規之間(jiā ®n)的(de)對(duì)比略微(wēi)有(yǒu)點複雜(zá£&‌γ)。為(wèi)便于對(duì)比，将這(zhè)兩₩£σ"個(gè)法規的(de)審計(jì)跟蹤內(nèi)容拆分(f₩♦≈ēn)為(wèi)若幹小(xiǎo)條款分(≈←fēn)别列舉在表1中，将含義基本一(yī)緻的(de®♣)條款列舉在同一(yī)行(xíng)中，有∑•(yǒu)差異的(de)條款單獨列在一(yī)行(xí¶Ωng)。

初看(kàn)表1中兩組法規要(yào)求的(©↓☆&de)對(duì)比，讀(dú)者可(kě)能(né±®ng)認為(wèi)這(zhè)兩個(gè)法規不(bù)是(shì)很(≥•☆hěn)相(xiàng)似，這(zhè)可(kě)♣"以理(lǐ)解。但(dàn)是(shì)，通(tōng)過梳理(l€σ​ǐ)這(zhè)兩個(gè)監管機(jī)≠γ構不(bù)同的(de)表述方法，我們可(kě)以确定這(z​↓hè)兩個(gè)法規在大(dà)多(duō)數₩≥✘(shù)方面是(shì)相(xiàng)似的(de)。區(qū)别在于  法規的(de)編寫方式：一(yī)個(gè)是(sh♥ ₩∑ì)明(míng)确詳述的(de)而另一(★€¶yī)個(gè)是(shì)解釋說(shuō∑✔)明(míng)的(de)。下(xià)∏γ≥∑邊我們按表格中的(de)序号按順序逐條討(tǎo)論。

表一(yī)：FDA 21 CFR 11和(hé)歐盟 ¥<εAnnex 11的(de)審計(jì)追蹤要(yào) εΩ求

1條：Annex 11中對(duì)基于風(fēng)險方>↓→₩法的(de)審計(jì)追蹤的(de)討(tα®∞ǎo)論已涵蓋在Part 11範圍和(hé≥≈"​)應用(yòng)指南(nán)（3）中，因此兩個(gè)↑∏≥法規這(zhè)塊基本相(xiàng)同。

第2條：Part 11詳細介紹了(le)審計(j‌ ≤ì)追蹤所需的(de)內(nèi)容：安全的 ↓₩(de)，帶時(shí)間(jiān)戳的(de)，計(jλ♠ì)算(suàn)機(jī)生(shēng)×®成的(de)，以及監控記錄從(cóng)創建到(dào)删除的(d↔‍' e)整個(gè)生(shēng)命周期。此外(wài)，更改後産生(shēn☆$g)的(de)新紀錄不(bù)得(de)覆蓋以前∏Ωγ>記錄的(de)數(shù)據。歐盟對(duì)審計(jì)追蹤©✘的(de)要(yào)求沒有(yǒu)與之β‌₩相(xiàng)對(duì)的(de)。然而，在Annex $‍11關于安全的(de)第12條下(xià)，有(yǒ≥•÷u)如(rú)下(xià)要(yào)求：

第3條：Part 11中明(míng)确要(yào)求已記錄的&™π₩(de)信息不(bù)能(néng)被覆蓋。πγAnnex 11中沒有(yǒu)相(xiàng)應規定，但(dàn)↑↔•歐盟GMP中也(yě)有(yǒu)明(mí$<λng)确要(yào)求，詳見(jiàn)第4章(zhāng)(8)中，紙(z¶σδγhǐ)質、混合和(hé)電(diàn)子(zǐ)系統的(de∞<φε)良好(hǎo)記錄規範小(xiǎo)節：

第4條：兩個(gè)法規這(zhè)塊要(yào×♣σ")求基本相(xiàng)同，都(dōu)要(yào)求審計(j¥ <↓ì)追蹤可(kě)供監管審查。歐盟多(duō)了(le)一(yī)條審≥∑β計(jì)追蹤能(néng)以可(kě)讀(dú)格式導出的(de)要(y € σào)求，這(zhè)大(dà)概出于檢查員(yuá$σn)的(de)審查需要(yào)。

第5條：乍一(yī)看(kàn)Annex 11要(yào)求”定期審查”審 ↕¥計(jì)追蹤是(shì)Part 11與Annex 11之間(jiā&£→<n)的(de)主要(yào)區(qū)别。但(dàn)是 δ(shì)，情況真的(de)如(rú)此嗎(ma)？對(duì)于實驗室♥±¶數(shù)據，§211.194(a) (6)中有(yǒu)第二人(rén)複αδ核以确保實驗室記錄”完整”的(de)GMPΩΩ©要(yào)求，這(zhè)已經在一(yī)些(xiē)483表格( ♦ε9)和(hé)許多(duō)警告信(10,11)中解釋了(leλ♥±Ω)，色譜數(shù)據系統中的(de)審計(jì)跟蹤也(y¥ ♠ě)應進行(xíng)審核。因此，兩個(gè)法規這(zhè)塊是(sh&'ì)相(xiàng)似的(de)。但(dàn)目前實驗室應用€₹₩ (yòng)程序在記錄審計(jì)跟蹤複核狀态方面與法規要(≠→Ωyào)求還(hái)有(yǒu)差距，基本上(shàng)所有(yǒu)實★↓驗室軟件(jiàn)均不(bù)能(néng±∞↓φ)以電(diàn)子(zǐ)形式記載審計∞∏→(jì)跟蹤複核信息。

第6條：Annex 11要(yào)求記錄進行(xíng)更改時 ≈φλ(shí)得(de)有(yǒu)原因，但(dàn)Part 1•φ←∑1中沒有(yǒu)相(xiàng)應內($¥nèi)容；然而，更改原因的(de)要(yào)求應依從(có±↔↕™ng)基礎适用(yòng)法規。在美(měi×£ )國(guó)GMP中沒有(yǒu)要(yào)求更改記錄時επ(shí)需要(yào)原因（6），但(dàn)是(shì)在GLP适∏¶↓₩用(yòng)法規§58.130(e)裡(lǐ)有(y€¥ǒu)要(yào)求：對(duì)自(zì)動化(huà)數(shù♥φ♥→)據記錄的(de)任何更改都(dōu)不(bù)應覆蓋原始記錄§♦↑ ，應表明(míng)更改的(de)原因，注明(míng)日(rì)期¥α，并标識責任人(rén)（7）。

第7條：Part 11提到(dào)審計(jì)追蹤的(de)保>↓₽存期限要(yào)和(hé)适用(yònδ×®↔g)法規要(yào)求的(de)記錄保存期限一(yī)緻，而Annex 11✔©中沒有(yǒu)明(míng)确聲明(míng)。但•¶∑÷(dàn)是(shì)，在歐盟GMP第4章(zhāng)第4.10-φ§λ4.12條（8）可(kě)找到(dào)保存期'¥π限的(de)要(yào)求。

總結

本文(wén)對(duì)FDA 21 CFR 11ε$"和(hé)歐盟GMP Annex 11的(de)審計(jì)& ¶÷追蹤要(yào)求進行(xíng)了(lεδe)對(duì)比。總體(tǐ)來(lái)​¶≥說(shuō)，這(zhè)兩個(gè)具體(tǐβ★ )的(de)法規雖然看(kàn)似有(yǒu)差異，但(dàΩ ↔n)FDA和(hé)歐盟在總體(tǐ)要(yào)求上(shàng)是(sh₹★‍$ì)一(yī)緻的(de)，有(yǒu)差異的(de)條款要(yào)麽體(tǐ)現(xiàn)在其它 ∞ 的(de)适用(yòng)法規中（針對(duì)21 CFR σ♠11），要(yào)麽在其他(tā)章(≠↔©zhāng)節中（針對(duì)歐盟GMP）。所以，在解讀(dú‌γ✔)法規的(de)特定章(zhāng)節時(shí)，應注意到(dào)關聯法規或法規自(zì)身★©λ(shēn)其它章(zhāng)節的(de)相(xiàng)互¶‌影(yǐng)響。另外(wài)，需要(yào)提醒一(yī)個(gè)容易忽略的(de)λ₩¥問(wèn)題，多(duō)數(shù)商業(yè)應用(yβ$òng)軟件(jiàn)不(bù)能(nén₹∑←±g)充分(fēn)記錄審計(jì)追蹤複核的(de)信息，在審計(jì)跟蹤記錄發生(shēng)↓$更改時(shí)（如(rú)導出、歸檔等）₩×，需要(yào)做(zuò)好(hǎo)相(xiàng)應的(de)記錄。δ§ε

參考文(wén)獻：

1. R.D. McDowall, Scientific C≤™omputing, August 2013

2. R.D. McDowall, Scientific Computing​γ™©, September 2013

3. FDA Guidance for Industry§γ♥‌, Part 11 Scope and Application,∞" 2003

4. EU, Good Manufacturing Practice, Annα'¥≤ex 11 Computerized Systems, 2011

5. Electronic Records; Electronic S♣→ignatures Final Rule 21 CFR 11, ✔××≈1997

6. Current Good Manufacturing Prac≥ tice for Finished Pharmaceutic↔$¶₹al Products, 21 CFR 211, 200γ§÷8

7. Good Laboratory Practice fo×Ω¥r Non-Clinical Studies, 21 CFR 58, £★→π1978

8. European Union, Good Manu≥Ω§♥facturing Practice, Chapter 4 Docume♥ε ♥ntation, 2011

9. Able Laboratories←$↕, FDA 483 Observations, ™ €July 2005

10. Concord Laboratories, FDA Warning Lα♦≈etter, July 2006

11. Ohm Laboratories, FDA ☆∞✔‌Warning Letter, December 2009