理(lǐ)解數(shù)據完整性

在保障電(diàn)子(zǐ)記錄有(yǒu)效性方面我↔≈♣€們之前討(tǎo)論了(le)數(shù)據訪問(wèn✔♥δ)權限的(de)問(wèn)題，其通(tōng)過身(shēn)份δ¶'≥認證和(hé)內(nèi)容的(de)限制(zhì)性訪→ ​↓問(wèn)保證了(le)數(shù)據不(bù)受未經授權的(de)更改，∑<但(dàn)僅僅控制(zhì)對(duì)←₩'¶電(diàn)子(zǐ)記錄系統的(de)訪問(wèn)并不(bù)能(nén<∏≥₩g)解決當前實驗室的(de)真正問(wèn)題—數(shù)據✔δ÷完整性。我們依舊(jiù)以下(xià)面的(de)圖來(lái)開(↑₩∑ kāi)始話(huà)題。

綜合FDA以及歐盟藥監機(jī)構對(duì)國(guó)內$£§®(nèi)藥廠(chǎng)檢查情況來(lái)看(kàn)，數(s₩$$hù)據完整性缺失是(shì)出現(xiàn)頻(pín)次相(x∑↔iàng)當高(gāo)的(de)問(wèn)題，綜合這(☆§≠♦zhè)些(xiē)Warning let‍£ter 來(lái)看(kàn)，原始數(shù)據缺失（故•¥意删除，覆蓋，丢失），分(fēn)析結果無法重現(xiàn)，方法修改不(b≥∑"ù)能(néng)追溯，原始數(shù)據與樣品無法關聯等，出現(xiànφ∏↔)這(zhè)些(xiē)問(wèn)題的(de)原因與檢測實驗室人(rén"&​<)員(yuán)基本業(yè)務素質不(bù)高✘©•(gāo)，粗心大(dà)意圖一(yī)時(shí)方便，無相(x±γ∞iàng)關數(shù)據管理(lǐ)知(zhī)識和(h>♦↑é)理(lǐ)念不(bù)無關系。

數(shù)據完整性的(de)保證要(yào)基于兩方面的(÷↕de)知(zhī)識，一(yī)個(gè)業(yè)務知(zhī)識， β另一(yī)方面是(shì)信息技(jì)術(sh£​ ù)方面的(de)知(zhī)識。彌補了(le)相(xiàng)關知(zhī)識的(de)不(bù)足，對(d& uì)照(zhào)CFR Part11的(d‍'e)相(xiàng)關條款，就(jiù)能(n§®éng)清楚地(dì)了(le)解這(zhè)些(xiē)都(dōu)是£♦π(shì)水(shuǐ)到(dào)渠成，做(zuò)到(dà♦$o)深入理(lǐ)解而不(bù)是(shì)機(jī)械照(zhào)搬。

CFR Part11對(duì)電(diàn)子(zǐ)記錄 ©‍的(de)定義是(shì)指任何文(wén)本≥$  、圖表、數(shù)據、聲音(yīn)、圖示±₩λ的(de)或其他(tā)的(de)以電(diàn)子(zǐ)形式表現(x↓÷♣iàn)的(de)信息的(de)混合，它的(de↕‍β)建立、修改、維護、歸檔、檢索或分(fēn)發是(shφεì)由計(jì)算(suàn)機(jī)系統來($&lái)完成的(de)。按照(zhào)此定義，其清楚指明(♦'δmíng)電(diàn)子(zǐ)記錄就(↑♠jiù)是(shì)所有(yǒu)在計(jì)算(suàn)機(jī)中創建β✘☆∏和(hé)存儲的(de)數(shù)據。₽€φ♣如(rú)果你(nǐ)打算(suàn)在受法規監管的∑σ(de)實驗室中使用(yòng)計(jì)算(suàn)機(j≥↕∞♥ī)設備，其産生(shēng)并存儲電(diàn)子(zǐ)記錄，就(jiù)→☆♥π必須以電(diàn)子(zǐ)格式保留，更明(míng)确地(dì)說∞ €‍(shuō)，如(rú)果一(yī)條記錄被認為(wèi)是(s∞φ±αhì)原始記錄，就(jiù)必須在可(kě)持續存儲設備上(shàng)σ★維護和(hé)歸檔，例如(rú)常見(jiàn)的(de)•₩計(jì)算(suàn)機(jī)硬盤。我們不(bù)能 ‍(néng)拿(ná)一(yī)份儀器(qì)工(gōng)作(zu₹♣☆☆ò)站(zhàn)導出的(de)紙(zhǐ)質分(→ &≥fēn)析報(bào)告去(qù)做(zuò)原始數(shù)據。

CFR Part11對(duì)數(shù)據完整性的(de)說"±ε(shuō)明(míng)一(yī)筆(bǐ)帶過₹σΩ≥，十分(fēn)簡略，其在11.10b 作(z€∏uò)了(le)如(rú)下(xià)闡述：”系統應能(néng)對£≈↕(duì)所有(yǒu)要(yào)求的(de)數£✘↓(shù)據産生(shēng)準确、完整的(de)可(kě)讀(dú)文(∑±©wén)檔和(hé)電(diàn)子(zǐ)文(wén)檔，并且‍§φ₩适合于FDA的(de)檢查、審核和(hé)複↓♥÷✘制(zhì)。”相(xiàng)比而言，電(diàn)子(zǐ)記錄的(dΩλe)審計(jì)跟蹤和(hé)數(shù)據安全性，以及電(diàn)子(↕ >zǐ)簽名的(de)說(shuō)明(míng)是(shì)十分(fēnΩ≠®)詳盡的(de)。在FDA和(hé)EDQM對(dε★uì)國(guó)內(nèi)藥廠(chǎng)的(de)檢查過♠β程中，數(shù)據完整性卻又(yòu)是(sh✘☆≠ì)常常出現(xiàn)問(wèn)題的(de←β≤)所在。

衆多(duō)數(shù)據完整性問(wèn)題發生(​>Ωshēng)的(de)單位對(duì)數✔•(shù)據完整性的(de)理(lǐ)解比≈₽↓β較片面導緻問(wèn)題出現(xiàn)不( δ€$bù)知(zhī)道(dào)如(rú)何去(qù)正确地(dì)糾正以及預✘$防。

電(diàn)子(zǐ)化(huà)的(de)數(shù)據分(fēn)為(≤↑wèi)四類，分(fēn)别是(shì)：原始數(shù)據、元數(shù)據、結果數↓©≈&(shù)據、審計(jì)跟蹤記錄。

原始數(shù)據是(shì)大(dà)家(jiā)最熟悉的(de)，所謂‍δ↔原始數(shù)據就(jiù)是(shì)最直接的(de÷​)，根源的(de)數(shù)據。原始數(shù)據可(kě)以由以下↓₽(xià)方式産生(shēng)（1）人(rén)工(gōng)觀察紙(zhǐ★×)質記錄，例如(rú)我們對(duì)實驗現(xiàn)象γ♠'觀察後寫在實驗記錄本上(shàng)的(de)描述性語言，或者是(shì)通∞↑↓(tōng)過早期的(de)打字機(jī)直接在紙(zhǐ)∞ ®φ張上(shàng)将文(wén)字打印出來(láiα<•≠)，該打印出來(lái)的(de)紙(zhǐ)張也(yě±↓)是(shì)原始記錄（2）儀器(qì)，簡單設備通(♥<¶tōng)過各種複雜(zá)的(de)，參數(shù)可(kě)高(g↓<↑₩āo)度配置化(huà)的(de)計(jì)算(suàn)機(jī)化(huàβ☆ >)系統産生(shēng)的(de)圖譜，與人(rén)工(gōng)記錄αβ≤類似的(de)是(shì)儀器(qì)采集到(dào)數(shù)據後寫入到™®≠✘(dào)存儲介質上(shàng)的(de)信号而♠÷≤±不(bù)是(shì)紙(zhǐ)上(shàng)。關于原始∑←≠β數(shù)據的(de)認定，我們可(k ÷×$ě)以從(cóng)儀器(qì)的(de)©♥×↑複雜(zá)性去(qù)考察。

上(shàng)圖表示的(de)是(shì)系統複雜(zá)性與可(φ≤•✘kě)打印輸出作(zuò)為(wèi)原始Ω₩數(shù)據合理(lǐ)性的(de)關系☆÷₹ 。對(duì)于一(yī)些(xiē)簡±€π單系統（如(rú)pH計(jì)和(hé)天平）可(kě)能(né€÷£σng)隻要(yào)求進行(xíng)校(λ‍≤xiào)正，很(hěn)多(duō)天平可(kě)ε≠↕£以直接在打印紙(zhǐ)上(shàng)輸出稱量結果，₽±¶≈早期的(de)光(guāng)譜儀的(de)≥Ω↔λ輸出也(yě)是(shì)在計(jì)量紙<$★(zhǐ)上(shàng)直接打印輸出光≤"(guāng)譜圖的(de)，以上(shàng)作(zuò)為(wèi)&λ原始數(shù)據是(shì)十分(fēn≥₩)合理(lǐ)的(de)。由于計(jì)算(s★≈↓ uàn)機(jī)和(hé)儀器(qì)技(jì)術(shù)的(d₹≤€•e)飛(fēi)速發展，現(xiàn)在的(de)光(guāng)譜♥₹βγ儀往往配了(le)計(jì)算(suàn)機(jī)工(gōng)作(zuò)♦Ωβ站(zhàn)，可(kě)調整的(de)參數(shù)$∏也(yě)更多(duō)。而複雜(zá)系統則需要(yào)對(d↑©₹uì)其既定用(yòng)途進行(xíng)驗證和(hé)确認。£¶ε驗證與确認工(gōng)作(zuò)在圖中從(có©‌₩ng)左到(dào)右随著(zhe)系統複雜(zá)性增強而λ€¥逐步增加，因為(wèi)儀器(qì)可(kě)配置性越高(gāo)，其數(sh→'ù)據就(jiù)越容易僞造和(hé)篡改。往右到(<₽dào)了(le)色譜工(gōng)作(zuò)站(≥¥¥↓zhàn)，色譜數(shù)據系統（CDSδ±♣）其可(kě)打印輸出就(jiù)完全喪失了(le)作(zuò÷π→)為(wèi)原始數(shù)據的(de)資格，即便打印Ω 出來(lái)并被分(fēn)析員(yuán)簽字的(de)報 ∑(bào)告也(yě)沒有(yǒu)資格作(zuò)為(wèi)原始數(→∑λ∞shù)據，這(zhè)是(shì)因為(wèi)被打印出來(lái)∏♣的(de)電(diàn)子(zǐ)記錄通 ♠(tōng)常是(shì)不(bù)完整和 ★δ(hé)不(bù)準确的(de)，缺乏一(yδ<≈‍ī)些(xiē)重要(yào)的(de)信息，如(rú)譜圖處理(lǐ)過程參&‌σ數(shù)和(hé)審計(jì)日(rì)志(zhì)。在對(duì)δ♥≤₹複雜(zá)系統計(jì)算(suàn)β ↓機(jī)驗證的(de)重視(shì)的(de)同時(shí)也(y₹±ě)不(bù)能(néng)忽略了(le)低(dī)複雜(zá)≈​₽度系統。在這(zhè)些(xiē)系統中，用(yòng)戶可(kě)以捏造數(∑©γ"shù)據或重複測試以達到(dào)所想要(yào)的(de)結果，而被發現‌λ(xiàn)的(de)機(jī)會(huì)較低(dī)（例如(rú)，獨立☆δ§"系統具有(yǒu)用(yòng)戶可(kě)設置參數(s₽↕hù)的(de)輸出，例如(rú)，FT-IR，UV色譜 ∞ש儀）。

說(shuō)到(dào)色譜圖的(de)過程處理(lǐ)參數(↔←shù)，就(jiù)要(yào)提到(dà✘Ω§₽o)元數(shù)據。元數(shù)據就(jiù)是(shì)關于××數(shù)據的(de)數(shù)據。舉一(yī)個(gè)簡單的(de)☆‌元數(shù)據例子(zǐ)：對(duì)于一(yī)個(gè)Word文(  £¶wén)檔來(lái)說(shuō)，除了(∑&le)其包含的(de)內(nèi)容作(zuò)&↓↓為(wèi)數(shù)據的(de)主體(tǐ)，與<→之相(xiàng)關的(de)還(hái)有(&<✘&yǒu)文(wén)檔位置、文(wén)檔大(dà)小(xiǎo<♣ ÷)，文(wén)檔作(zuò)者以及創建日(rì)期等信息，​≥這(zhè)些(xiē)信息就(jiù)是(shì₩α≈)這(zhè)篇文(wén)檔的(de)元數(shù)據。•✔具體(tǐ)到(dào)分(fēn)析實驗室的(de)元數(sh₽&∏ù)據，我們可(kě)以找出很(hěn)多(★∑duō)。針對(duì)一(yī)份樣品的(de)分(fēn)析原始★λ¥數(shù)據，與之對(duì)應的(de)元數₹®®€(shù)據包括分(fēn)析人(rén)員(yuán)、儀 㮣器(qì)運行(xíng)過程控制(zhì)參數(shù)、積分(fē$™γβn)參數(shù)，響應因子(zǐ)、校(xiào)正數(shù)據、創 £建日(rì)期、文(wén)件(jiàn)位置，×σ©∑以及其對(duì)該原始記錄的(de)變更信息。沒有(yǒu)元數(shù)據δ↑≠就(jiù)不(bù)可(kě)能(néng)♥®重建用(yòng)原始輸入參數(shù)得(de)到Ω€♥₽(dào)原始結果的(de)過程，結果的(de)可(kě)追溯性就 £ ∏(jiù)會(huì)受到(dào)限制(zhì)。有(π©→©yǒu)了(le)以上(shàng)的(de)知(zhī)識，我們就(ji→↔‌ù)能(néng)明(míng)白(bái)打印↕α♦÷出的(de)報(bào)告并不(bù)會(huì)包含電(diàn)子(zβ¥&ǐ)記錄的(de)所有(yǒu)數(shù)據，頂多(d♣φ​♠uō)隻能(néng)作(zuò)為(wèi)臨時(shí)的 ÷Ω♥(de)代表。總之，元數(shù)據是(shì)考察記錄是(♣∞Ωshì)否可(kě)信并符合FDA要(yà÷≈o)求的(de)關鍵。沒有(yǒu)元數(shù)據相(xiàng↑¥‍)佐證的(de)數(shù)據沒有(yǒu)任何意義。

電(diàn)子(zǐ)數(shù)據中的(de)第三類結果數(s€γ≤hù)據或報(bào)告，可(kě)能(néng∏<™)在紙(zhǐ)上(shàng)，也(yě)可(kě)能(néng)保♠♠γ±存在受控的(de)電(diàn)子(zǐ)文(wén)檔管理(lǐ)系統&•¶中。所謂受控就(jiù)是(shì)文(<∑×✔wén)檔的(de)提交，取出，編輯等對(duì)文(wén™€≈♦)檔的(de)變更操作(zuò)系統均應有(yǒ×★γ€u)記錄，并且具有(yǒu)版本管理(lǐ)的(de)功能(néng♣☆)。結果和(hé)報(bào)告不(bù)是(shì)孤 ¥立存在的(de)，還(hái)需要(yào)與其相(xiàn π €g)關聯的(de)原始電(diàn)子(zǐ↑≈‌)數(shù)據、數(shù)據發布或批準的(₹☆de)電(diàn)子(zǐ)簽名，以及任何支撐結果報(bào)告的(dλ‍φαe)紙(zhǐ)質記錄建立有(yǒu)效≥®鏈接，這(zhè)涉及本文(wén)中的(' de)最後一(yī)個(gè)話(huà)題♠€©，後面再詳細說(shuō)明(míng)。

電(diàn)子(zǐ)數(shù)據中的(de)第三個(gè)內(€'¶nèi)容是(shì)審計(jì)跟蹤記錄。全紙(zhǐ)質記錄年(niá ♣→∑n)代，當我們進行(xíng)記錄的(de)修訂¶™<時(shí)就(jiù)要(yào)求原來(lái)記錄隻能(n₹↑≠≈éng)劃底線标志(zhì)要(yào)删除，然後在空(kōng) "<£白(bái)處寫上(shàng)變更內(nèi)容，變更人(¥φrén)、變更時(shí)間(jiān)，這(zhè)可(kě)以稱得(de) ‌上(shàng)是(shì)紙(zhǐ)質版的(de)變更記錄®♥>λ。在各個(gè)研發機(jī)構中，紙(zhǐ)質版∞π☆☆的(de)實驗記錄本一(yī)直就(jiùΩ§)是(shì)其知(zhī)識産權的(de)主要(yào)載體(tǐ)，管理φ φ(lǐ)良好(hǎo)的(de)規範化(huà)紙(zhǐ)質記®φ$γ錄能(néng)作(zuò)為(wèi)專利訴訟中的(de)重要(yào)證β​明(míng)材料。也(yě)正是(shì)應為(φ÷☆↕wèi)其敏感和(hé)重要(yào)，以及各國(guó↕•ε)對(duì)電(diàn)子(zǐ)化(h™®‌uà)實驗記錄的(de)認可(kě)方面的(de)差異， ✘這(zhè)一(yī)領域的(de)電(diàn)子(zǐ)♠×化(huà)過程步履艱難。采用(yòng)電(diàn)子(zǐ)記錄，必然♦™β"同樣要(yào)求有(yǒu)電(diàn)子(zǐ)σ∞↑化(huà)的(de)變更記錄，在21CFRPart11中對(duì)審計(j→♠ì)跟蹤記錄做(zuò)了(le)十分(fēn)明(mínΩ¶'g)确的(de)要(yào)求：”使用(y≈♦γòng)安全的(de)、計(jì)算(sπ"uàn)機(jī)産生(shēng)的(de)、時(shí)間(jiān©<₹∞)标記的(de)審核跟蹤以便獨立地(dì)‍✘→π記錄操作(zuò)者登錄和(hé)建立、修改φ≠、或删除電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)π 行(xíng)為(wèi)的(de)日(rì)期和(hé)時(shí↔>✔)間(jiān)。記錄的(de)改變不(bù)能(né¥&₩ng)使先前的(de)記錄信息被覆蓋。”電(diàn)子(zǐ)化∑∏♦π(huà)的(de)審計(jì)跟蹤記錄可(kě)以不(bùφ'Ωε)如(rú)紙(zhǐ)版的(de)那(nà)麽≥‍♠ 清晰可(kě)見(jiàn)，但(dàn)其要(yào)求一(yī∑♠≈)旦電(diàn)子(zǐ)記錄創建，系統必須跟蹤所有(yǒu×')修改（日(rì)期，時(shí)間(j♦™iān)，用(yòng)戶名，修改理(lǐ)由），審計(jì)跟蹤功✘•✔ 不(bù)能(néng)被用(yòng)戶關閉，改變或删除。<♠電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)審計(jìβ¥)跟蹤數(shù)據可(kě)以說(shuō)是(shì)除安全性之後的(deα≤)首要(yào)考慮因素，其是(shì)電(diàn)子(zǐ) ↕≤記錄可(kě)信的(de)必要(yào)條件(jiàn)。但(dàn)審​♥​∞計(jì)跟蹤記錄隻是(shì)電(diàn)子(zǐ)記錄變更管理λφ♣(lǐ)的(de)一(yī)部分(fēn)內£λ(nèi)容，從(cóng)Part11的(de)規定可(kě)看₩✔(kàn)出其類似于操作(zuò)日(rì)志(zhì)，記錄的¥αε(de)是(shì)何人(rén)何時(shí)$₹≤發生(shēng)什(shén)麽操作(zuò)，為(wèi✘>¶)了(le)實現(xiàn)完整的(de)← ​變更管理(lǐ)，還(hái)需要(yào)系統擁有(yǒu)版本修訂×±控制(zhì)功能(néng)，猶如(rú)Word中 Ωε★的(de)修訂功能(néng)一(yī)樣，可(kě)以記錄修訂前後的(d>£"e)值，組合起來(lái)就(jiù)是(shì)何人(rén)何時(shí)>≈γ将何對(duì)象從(cóng)何值改為(wèi)何值。

除了(le)電(diàn)子(zǐ)數(shù)♥ ‌據的(de)四個(gè)主要(yào)內(♠‌nèi)容的(de)完整性外(wài)，我們還(háiπ§)需要(yào)注意數(shù)據的(de©☆$)參考完整性。數(shù)據參考的(de≤∞)完整性即原始數(shù)據，元數(shù)據，結果報(b♥≈≥♦ào)告之間(jiān)的(de)關系要(yà₹©≈o)完整并且正确。如(rú)果各個(gè)數(shù)據單元間(jiān)的(d≠ ©αe)關系可(kě)以随意修改，那(nà)麽這(÷∞λδzhè)個(gè)數(shù)據網絡就(jiù)很(hěn)難管理(lǐ)了βΩ(le)。除了(le)上(shàng)面提到(dào)的(de≈β₹↔)結果報(bào)告與源數(shù)據關聯的(de)例子(zǐ)。在分(fē​πn)析實驗室我們還(hái)能(néng)舉出一(yī)些(γβxiē)更加實際的(de)例子(zǐ)來(lái)。如(rú)果我們要(yào‌ε∞₽)對(duì)某個(gè)樣品Y進行(xíng)主要(yào)成 ‌Ω←分(fēn)和(hé)雜(zá)質的(de✘ ∏‍)定量分(fēn)析，采用(yòng)的(de)方&↓←法A的(de)第二個(gè)版本A2。在Y 的(de)分(fēn)析前✔<•☆，已經做(zuò)好(hǎo)标準曲線，标準曲線涉及'•到(dào)标準品的(de)制(zhì)備和(hé)後續的(de)數σ÷§(shù)據拟合。當我們對(duì)樣品Y進行(xíng)第一(yī φ)針的(de)分(fēn)析時(shí)，由于色譜柱柱頭漏液Ωλ導緻泵失壓，放(fàng)棄分(fēn)析，此時(shí)系統産₽>  生(shēng)對(duì)應樣品Y的(de)數(shù)據文(wén)β$£件(jiàn)為(wèi)Y-1，在修複系統後，重新對(du↔₩×πì)Y進樣，此時(shí)應該産生(shēng)數(shù)據文(wén)件λ±(jiàn)Y-2，注意此處不(bù)應該将Y-1覆"δ蓋。分(fēn)析完成後，按照(zhào)标準曲線對(d♣©•uì)主成分(fēn)和(hé)雜(zá)質♠ ‍進行(xíng)定量分(fēn)析，生(✔©♣​shēng)成結果Y2-A2-1（此處僅為(wèi)代号）。至此，我們‍×應該要(yào)求結果Y2-A2-1與原始數(shù)據Y2進行(xíng)對"★π(duì)應，原始數(shù)據Y2還(®"¥hái)應該與方法A的(de)第二個(gè)版本A¥‌ε2對(duì)應，相(xiàng)關的(de)标準曲線的(de)樣$≥•♥品原始數(shù)據和(hé)拟合結算(suàn)結果也(yě₩£↕)應與結果Y2-A2-1形成關聯。更進一(yī)步，如(rú)果将來(lái§≥↔‌)方法A發生(shēng)了(le)修改λ"≤形成了(le)新版本A3，當FDA來(lá§≤i)核查時(shí)，也(yě)能(néng)查看Ω&£₽(kàn)到(dào)當日(rì)産生(shēng)結果的(d‍₽e)A3版方法的(de)參數(shù)。推而廣之，樣品測©≠₩試期間(jiān)的(de)儀器(qì)維護記錄也(yě)應該能(nén≥™©g)準确找出。

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