淺談法規監管對(duì)電(diàn)子(≤≥≥zǐ)實驗記錄系統（ELN）的(de)要(yào)求

想要(yào)更快(kuài)地(dì)拿(ná)到✘¥↕α(dào)藥品的(de)批文(wén)要(yào)從(cóng)遵循₹"要(yào)從(cóng)文(wén)中列舉的(de)幾個(gè)監管機☆δ★¶(jī)構的(de)指導原則開(kāi)始。

過去(qù)，實驗結果被實驗人(rén)員(yuán)盡職盡責地(dì)記錄在"¶硬封面的(de)記錄本上(shàng)，每一(y≥×σī)頁寫下(xià)日(rì)期并簽名，記錄頁連續編号。如(rú)果α↑≤記錄出現(xiàn)錯(cuò)誤，就(jiù)做(zuò)好(hǎπ♣λ×o)劃線記号（不(bù)擦除）仍保持原有(yǒu)條∏∑₹≠目，然後簽名并注明(míng)日(rì)期，以表明(míng)何時(→•€shí)、是(shì)誰做(zuò)修改，以及（如(rú)适用(y♦∞πòng)）修改的(de)原因。記錄填寫完的(de)筆(bǐ)'₹¥✘記本被存放(fàng)在幹燥，防火(huǒ)的(de)檔案室。

現(xiàn)代電(diàn)子(zǐ)實驗記錄（ELN）系統更高(gāo)效≤δ，更靈活，功能(néng)更強大(dà)。實驗室信息管理(lǐ)系統（LIMS）和(h®λ®βé)實驗室儀器(qì)可(kě)以直接進行(xí≠≈ng)數(shù)據交互，而不(bù)需要(yào)人(rén)工(gβ'φ↑ōng)幹預從(cóng)而避免潛在的(de)謄抄錯(£↑♣★cuò)誤。在ELN中，研究人(rén)員(yuá✘₽©±n)可(kě)以進行(xíng)排序，計(jì)算(suàn)，索引，趨勢分$Ωγ(fēn)析，和(hé)其他(tā)在紙(zh→"ǐ)質記錄時(shí)代不(bù)可(kě)能(néng)實→δ¥現(xiàn)的(de)數(shù)據自(zì)動檢>$查機(jī)制(zhì)。

采用(yòng)電(diàn)子(zǐ)記錄，我們 →也(yě)不(bù)能(néng)期望人(rén)人(ré®∏n)都(dōu)有(yǒu)高(gāo)尚的(d™★α↑e)道(dào)德，不(bù)造假，這(zhè)樣需要(yào)考慮到(✘ dào)如(rú)果有(yǒu)人(rén)通(tōng)過覆蓋的(de)方≤δ式直接更改數(shù)據，而不(bù)留下(xiΩ δà)記錄删除，擦除及記錄本缺頁的(de)痕迹。如(rú)果缺乏足夠的(de∏ ♣)控制(zhì)措施，對(duì)電(diàn)子(zǐ)化(σ£α♥huà)的(de)實驗記錄進行(xíng)審核的(de)機(jī)制(z↑←™✘hì)就(jiù)完全沒有(yǒu)意義，對(duì)數(shù)據變更的(Ω♦♣de)評估，跟蹤和(hé)評判數(shù)φ©‍據變化(huà)也(yě)無法進行(xíngφ↑δ)。

這(zhè)種為(wèi)了(le)效率而犧牲數(shù♥→)據的(de)真實性已經受到(dào)監管機(jī)構的(d€♠e)廣泛質疑，并引起了(le)一(yī)系列監管指導和(hé)要(yào∏★¥)求的(de)拟定，旨在保證電(diàn)子(z★→$ǐ)實驗室記錄的(de)安全控制(zhì)措施同紙(zhǐ)質記₹δ錄在同一(yī)水(shuǐ)平。具體(tǐ)而言，ELN系統的(de)開(¶₹Ωkāi)發者包括系統的(de)使用(yòng)者應‌≤"了(le)解并符合：

  • 符合21 CFR Part11，美(měi)國₩↑(guó)食品和(hé)藥品監督管理(lǐ)局的(de)電δ‌★(diàn)子(zǐ)簽名和(hé)系統監管

  • 優良實驗室規範（GLP），其主要(yào)≤≠Ω關注數(shù)據變化(huà)的(de)可(kě)追溯性

  • 良好(hǎo)生(shēng)≤&≤Ω産規範（GMP），該規範對(duì)驗證有(yǒu)著(zhe)詳±÷細的(de)規定

  • PFSB040122，日(rì)本¥≤發布的(de)指導原則

  • 附件(jiàn)11，歐盟的(de)良好(γ♣♦‍hǎo)生(shēng)産規範指導

潛在的(de)行(xíng)業(yè)補充指導原則：

  • 國(guó)際标準化(huà)組織（ISO）9001

  • 藥品檢查公約計(jì)劃（PIC/S），規範化(huà)的∏₩"(de)GxP環境下(xià)計(jì)算(suàn)機(jī)&₩£₩系統的(de)良好(hǎo)規範

  • GLP原則在計(jì)δ↑® 算(suàn)機(jī)系統中應用(yò± ng)的(de)原則，經濟合作(zuò)與發展組織

不(bù)論是(shì)軟件(jiàn)供應商還(hái)是(sh♣φδì)用(yòng)戶，看(kàn)到(dào)如(rú)此多(duō)的(♣ε∏§de)法規也(yě)會(huì)覺得(de)無從(cóng)适'★£從(cóng)，幸運的(de)是(shì)，這(zhè)些(xiē)文($↓wén)件(jiàn)和(hé)組織提供的(de)指導是(shì)兼容的(de★≠)，符合一(yī)種規範也(yě)既能(néng)符合其他(tā)規範。
具體(tǐ)的(de)指導意見(jiàn) 
首先在相(xiàng)關性和(hé)在各種法規中FD'©↕±A的(de)重點是(shì)21 CFR Part 11，遵從(c★ε®πóng)這(zhè)個(gè)相(xiàng)≈₩對(duì)較新的(de)監管要(yào)求，ELN需要(yào★™¥)滿足五大(dà)标準：
  • 能(néng)對(duì)數 <™←(shù)據進行(xíng)審計(jì)追蹤或版本管理(lǐ)β≠Ω
  • 在任何系統相(xiàng)關的(de)數(shù)據&✘↔損壞或數(shù)據修改事(shì)件(jiàn)中能(néng)完整保存✘≈¶§數(shù)據
  • 初始的(de)測試報( §bào)告和(hé)軟件(jiàn)系統的(de)驗證 ≠∑Ω;
  • 數(shù)據庫的(de)歸檔和(hé)檢索能(né ✘↔$ng)力
  • 電(diàn)子(zǐ)簽名，清楚"↑♣地(dì)識别簽名、鎖定并對(duì)文(wén)件(≈≈♣jiàn)注明(míng)日(rì)期或數(shù)據庫後簽 Ω名

良好(hǎo)實驗室規範（GLP）及其為(•♣★wèi)适合美(měi)國(guó)環境保護署合作(zu" ★&ò)研究實驗室使用(yòng)的(de)修訂$↓ε 版，以及GALP（優良自(zì)動化(huà)實驗室規¶π'→範）主要(yào)關注用(yòng)戶所屬↓↓©≥組織将ELN的(de)相(xiàng)關特性與開(kāi)發性的(de)需求文→ε£(wén)檔關聯的(de)能(néng)力，為(wèi)參照(zββ₩hào)預期功能(néng)進行(xíng)性能(néng)測試提‌φβ供基準。我們可(kě)以認為(wèi)GLP為(wèi)21CFR Part1γ•1在構建測試腳本和(hé)對(duì)這(zhè)些(xiē)腳本進行($σxíng)分(fēn)析方面提供了(le)補充性的(de)←♥♥®指導意見(jiàn)。

美(měi)國(guó)的(de)良好(hǎo)生Ω≥​∞(shēng)産規範（GMP）的(de)修訂版将納入2×↕&1 CFR Part 11中一(yī)些(♦™λxiē)關鍵的(de)的(de)指導性條目。目前，GMP已經✘®對(duì)電(diàn)子(zǐ)實驗記錄系統（ELN÷ ¥↓）系統驗證和(hé)确認的(de)概念做(zuò)出了(le"ε)進一(yī)步的(de)定義，其中結合了(le)控制(zhì)←קΩ原理(lǐ)（包括使用(yòng)和(hé)維護的(de)标∑¶∑☆準操作(zuò)規程），從(cóng)而将驗證擴展φ™π到(dào)系統的(de)管理(lǐ)和(hé)功能(néng)。

日(rì)本的(de)Kiro Shu已經發布PFS'γ'&B 040122，該規範大(dà)緻相(xiàng)當于21 CFR Pa€← rt 11。因為(wèi)在觀念和(hé)功能(néng)上(s ‍hàng)的(de)差異，一(yī)個(gè)ELN要(yào)想€×得(de)到(dào)真正的(de)國(g‍​δ↕uó)際通(tōng)行(xíng)證，則需要(yào)同時(shí≠→♦)符合下(xià)面三種規定：

  • 美(měi)國(guó)FDAαφ§↕（21 CFR Part 11标準，GLP和(hé)GMP）

  • PFSB040122（因為(wèi)日(rì)∑π≤本沒有(yǒu)實際接受美(měi)國(guó)FDA或EMA批準）

  • 歐盟（EMA）的(de)附錄11

PFSB040122的(de)獨特之處主要(yào)集中在電(diàn)子(z€↓ǐ)實驗室筆(bǐ)記本（或其他(tā)系統）特定功能(néng≤↔γ)的(de)詳細規格說(shuō)明(míng)上(shàng)。附錄11（适↓€用(yòng)于歐盟的(de)良好(hǎo÷₹β)生(shēng)産規範），相(xiàng)當于21♥γ CFR 的(de)11.4部分(fēn)。與其主要§♦§(yào)區(qū)别的(de)一(yī)點是(shì)”必須注意設≠>δ£備放(fàng)置的(de)位置要(yào)适∏ φ♦宜，以避免外(wài)來(lái)因素對(duì)系統産生(s≥™απhēng)幹擾。”除了(le)此項規定了(le)強調電(dΩ​§iàn)子(zǐ)環境因素之外(wài)，其他 α(tā)各方面大(dà)體(tǐ)類似。

一(yī)個(gè)系統如(rú)果可(kě)以♣≈↑‌同時(shí)滿足美(měi)國(guó)FDA，EMA和(hé)Ki ♠‍‌ro Shu的(de)要(yào)求，那(nàδ ∞)麽可(kě)以認為(wèi)能(néng)被任何地(dì)方任何監‌×→→管機(jī)構所接受。一(yī)些(xiē)機(jī)構會(h↑‍×uì)接受法律上(shàng)的(de)認證（ANVISA，KFDA♥∑等）;其他(tā)一(yī)些(xiē)監管機(jī)構會(huì≈ε​)在事(shì)實上(shàng)的(de)承認這(​©βzhè)三家(jiā)規範是(shì)基于相(xiàng)同的(de)原則≥  ≤（以TGA，SFDA，CDSCO為(wèi)例）。還(hái↑€₽₽)有(yǒu)一(yī)些(xiē)非政府組 £Ω織已經提供了(le)一(yī)些(xiē)與ELN相(xiàng)關的(de)¥®更加詳細的(de)指導和(hé)澄清說(shuō)明(míng)。

認證

軟件(jiàn)供應商想要(yào)追求最大(dà)的(de)市(∑φ♥shì)場(chǎng)信譽，應該考慮讓其産品分(fēn)别獨立地(dì)符合₹≈美(měi)國(guó)，歐洲和(hé)日(rìγΩ>×)本的(de)要(yào)求。新的(de)ELN潛在購(g♠σ↔↑òu)買者應考慮将這(zhè)些(xiē)認證×✘要(yào)求包含在征求建議(yì)書(shū)中，正在使用(÷£​δyòng)ELN的(de)用(yòng)戶也(yě)應采用(yòλφ∑→ng)這(zhè)些(xiē)要(yào)求去(qù)評價其系統。✘₩♣使用(yòng)非規範化(huà)的(de)系統，可(kě)能(néng)會₽✔(huì)有(yǒu)延期的(de)風(fēng)險，₽≥更有(yǒu)甚者，監管機(jī)構可(kě)能(‍​€néng)會(huì)拒絕接受在ELN上(shàng)采集，™♠₽儲存和(hé)分(fēn)析的(de)數(s< ×™hù)據。

總結

電(diàn)子(zǐ)實驗記錄是(shì)現(φ'₩♠xiàn)代研究開(kāi)發，質量控制(zhì) ><<和(hé)實驗室操作(zuò)的(de)好(hǎ>σ&o)工(gōng)具。監管機(jī)構已提供了(le↕×‌)各種指導性文(wén)件(jiàn)來(láγ®λi)定義确保這(zhè)些(xiē)ELN中記錄準确性，可(kě↔δ‌©)靠性和(hé)的(de)可(kě)接受性的(de∞α)要(yào)求。如(rú)果能(néng)夠¥♦證明(míng)符合這(zhè)些(xiē)要(yào)求是(sh¥©ì)提交臨床和(hé)實驗室數(shù)據并有(yǒu)利審查以及快(kuà≥βi)速審批的(de)最可(kě)靠的(de)途™λ徑。

本文(wén)作(zuò)者Sandy Weinberg&nbsα€¥‍p;是(shì)克萊頓州立大(dà)學臨床研究δ∏‍與法規中心健康管理(lǐ)學副教授，Ron Fuqua是(shì)該☆÷≈®領域的(de)助理(lǐ)教授. Sandy Weinberg曾擔任穆倫♦α堡學院創業(yè)研究所主任，同時(shí)兼任副總裁;還(hái)先後σ₩擔任過溫伯格協會(huì)，溫伯格，以及開(kāi)發過一(yī)些(x ★γ±iē)廣泛使用(yòng)的(de)FDA标準的(de)Spel&↕•ton＆Sax的(de)主席。