理(lǐ)解數(shù)據完整性

在保障電(diàn)子(zǐ)記錄有(yǒu)效性方面我們↕<★之前討(tǎo)論了(le)數(shù)據訪✘✘問(wèn)權限的(de)問(wèn)題，其通(tōng)過身(shēn)βγ份認證和(hé)內(nèi)容的(de)×≈α限制(zhì)性訪問(wèn)保證了(le)數(sh≤φ✘≤ù)據不(bù)受未經授權的(de)更改，但( ‍dàn)僅僅控制(zhì)對(duì)電§★€☆(diàn)子(zǐ)記錄系統的(de)訪問(wèn)并不(bù ≈×)能(néng)解決當前實驗室的(de)真正問∏ •≥(wèn)題—數(shù)據完整性。我們依π§舊(jiù)以下(xià)面的(de)圖來(l±↑ái)開(kāi)始話(huà)題。

綜合FDA以及歐盟藥監機(jī)構對(duì)國(guó)內(nèi)藥廠(cε¶φhǎng)檢查情況來(lái)看(kàn)，數(shù)據完整性缺失是(γ✔§βshì)出現(xiàn)頻(pín)次相(xiàng)σ₽♠當高(gāo)的(de)問(wèn)題，綜合這( ™zhè)些(xiē)Warning letter 來(lái)看(kàn)↑α♦®，原始數(shù)據缺失（故意删除，覆蓋，™φ↕丢失），分(fēn)析結果無法重現(xiàn)，方法修改不(bù)能 ♣(néng)追溯，原始數(shù)據與樣品無法關聯等，出現(xiàn)這(zh'↓↑$è)些(xiē)問(wèn)題的(de)原"׶↔因與檢測實驗室人(rén)員(yuán)基本業( ♣"yè)務素質不(bù)高(gāo)，粗心大(d​>&à)意圖一(yī)時(shí)方便，無相(γγxiàng)關數(shù)據管理(lǐ)知(zhī)識和>×<(hé)理(lǐ)念不(bù)無關系。

數(shù)據完整性的(de)保證要(yào)基₽¶§¥于兩方面的(de)知(zhī)識，一(yī)個(gè)業(yè)π ∑​務知(zhī)識，另一(yī)方面是(shì)信息技(jì)術(shù)✔"☆方面的(de)知(zhī)識。彌補了(le)相(xiàng)關知(zhī)識的(de)不(bùε☆★)足，對(duì)照(zhào)CFR Part11的(de)相(xiàng)✘☆✘✔關條款，就(jiù)能(néng)清楚地(dì)了(le)→±"÷解這(zhè)些(xiē)都(dōu)是(shì)水"σα∏(shuǐ)到(dào)渠成，做(zuò)到(dào)深入理(lǐφ±π)解而不(bù)是(shì)機(jī)械照(zhào)✔₹搬。

CFR Part11對(duì)電(diàn)≤€‍♣子(zǐ)記錄的(de)定義是(shì)指任何文(wén ±α)本、圖表、數(shù)據、聲音(yīn)、圖示的(de)或其他(tā)的(≥♣σde)以電(diàn)子(zǐ)形式表現(xiàn)的(de)信息的(≥©✔"de)混合，它的(de)建立、修改、維護、歸檔、檢索或分(fēn)發是(sh'÷'∞ì)由計(jì)算(suàn)機(jī)系統來(lái)完成的(de)。按照↑<≠(zhào)此定義，其清楚指明(míng)電(diàn)子(zǐ)記錄λ☆γ就(jiù)是(shì)所有(yǒu)在計(j≥→∏ì)算(suàn)機(jī)中創建和(hé)存儲的γ™‌÷(de)數(shù)據。如(rú)果你(nǐ)打算(suàn)在受法規監管的($€‌de)實驗室中使用(yòng)計(jì)算(suàn)機(jī)設備，其☆∏産生(shēng)并存儲電(diàn)子(zǐ)✘✔≈↕記錄，就(jiù)必須以電(diàn)子(zǐ)格式保留，更明(míng÷∞>•)确地(dì)說(shuō)，如(rú)果一(yī)條記錄被認為(wèi)是λ¶(shì)原始記錄，就(jiù)必須在可(kě)持續存儲設備上÷↓(shàng)維護和(hé)歸檔，例如(¥ε'rú)常見(jiàn)的(de)計(jì)算(suàn)機(jī)硬盤。我們不$α ♥(bù)能(néng)拿(ná)一(yī)份儀器(qì€≈₹÷)工(gōng)作(zuò)站(zhàn)導出的(de)紙(zhǐ✘÷)質分(fēn)析報(bào)告去(qù)做(z∑​uò)原始數(shù)據。

CFR Part11對(duì)數(shù≥¶γ)據完整性的(de)說(shuō)明(míng)一(yī)筆(​≥✘bǐ)帶過，十分(fēn)簡略，其在11.10b 作(zuπ≥ò)了(le)如(rú)下(xià)闡述：”系統應能(néng)對(♥‍∏duì)所有(yǒu)要(yào)求的(de)數(shù)據産生∑≥(shēng)準确、完整的(de)可(kě)讀(dú)文★®∑•(wén)檔和(hé)電(diàn)子(zǐ)文(wén)檔，并且适合于ε≤FDA的(de)檢查、審核和(hé)複制(zhì)。”相(xiàng)₩λ≥×比而言，電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)審計(jì←λ←☆)跟蹤和(hé)數(shù)據安全性，以及電(diàn←¶♥ )子(zǐ)簽名的(de)說(shuō)→♥≠<明(míng)是(shì)十分(fēn)詳盡φ×'的(de)。在FDA和(hé)EDQM對(σ↕←&duì)國(guó)內(nèi)藥廠(chǎng)的(de)檢查α±φ過程中，數(shù)據完整性卻又(yòu)是(βε☆≠shì)常常出現(xiàn)問(wèn)題的(de)≤₽所在。

衆多(duō)數(shù)據完整性問(wèn)題發生(shēngλ✘)的(de)單位對(duì)數(shù)據完整性的(de)理(lǐ)解比£↔'較片面導緻問(wèn)題出現(xiàn)不(bù)知(zhī)↔≈©ε道(dào)如(rú)何去(qù)正确地(dì)φ♣σ‍糾正以及預防。

電(diàn)子(zǐ)化(huà)的(de)β​α©數(shù)據分(fēn)為(wèi)四類，分(fēn)别是(sπ☆hì)：原始數(shù)據、元數(shù)據、結果數(shù)據、審計(jì)跟蹤δ★記錄。

原始數(shù)據是(shì)大(dà)家(ji<£  ā)最熟悉的(de)，所謂原始數(shù)據就(↕¶jiù)是(shì)最直接的(de)，根源的(de ∑←)數(shù)據。原始數(shù)據可(kě)以由以下(xià)方式産生(s✘♣•≥hēng)（1）人(rén)工(gōng)觀察紙(zhǐ)質記錄，<♣例如(rú)我們對(duì)實驗現(xiàn)象觀察後寫在實驗記錄本上<→(shàng)的(de)描述性語言，或者€>是(shì)通(tōng)過早期的(de)打字機(jī)直接在紙φ ±♠(zhǐ)張上(shàng)将文(wén)字打印出來(lái)，><♠該打印出來(lái)的(de)紙(zhǐ)張也(yě)←£"是(shì)原始記錄（2）儀器(qì)，簡單設備通(tōng)過各種複雜(záΩ♣)的(de)，參數(shù)可(kě)高(gāo)度配置化(≥α♦₽huà)的(de)計(jì)算(suàn)機(jī)化( ∏huà)系統産生(shēng)的(de)圖譜，與人(rén)工(g☆∑ōng)記錄類似的(de)是(shì)儀器(qì)采集到(dàδ↔₩♣o)數(shù)據後寫入到(dào)存儲介質上(sh≠↔€àng)的(de)信号而不(bù)是(shì)紙(zhǐ)上(s ↓♣hàng)。關于原始數(shù)據的(de)認定，我們可(kě)以§₹≈♣從(cóng)儀器(qì)的(de)複雜(zá​&)性去(qù)考察。

上(shàng)圖表示的(de)是(shì)系統複雜(z÷¥á)性與可(kě)打印輸出作(zuò)為(wèi)原始數(shù)據合理♣<≥(lǐ)性的(de)關系。對(duì)于一(yī)些Ω★(xiē)簡單系統（如(rú)pH計(jì)和(hé)天平）可( Ω₹¥kě)能(néng)隻要(yào)求進行(xíng)校(xiào)正，很(hě≥ n)多(duō)天平可(kě)以直接在打印紙(zhǐ)上(shàng)輸出稱♦∞"→量結果，早期的(de)光(guāng)譜儀的(de)輸出也(yě₽₹÷)是(shì)在計(jì)量紙(zhǐ)上(shàng)直接打印輸出光(gu<€≤āng)譜圖的(de)，以上(shàng)作(•™↓zuò)為(wèi)原始數(shù)據是(shì)十分 ε→ε(fēn)合理(lǐ)的(de)。由于計(jì)算(★<​★suàn)機(jī)和(hé)儀器(qì)₩π✘技(jì)術(shù)的(de)飛(fēi)速發展，現(xiàn)在的(de✘↕✔)光(guāng)譜儀往往配了(le)計(jì)算(suà↕≤¶n)機(jī)工(gōng)作(zuò)站(zhàn)，可(§≥"₩kě)調整的(de)參數(shù)也(yě)更多(duō)。而"γλ複雜(zá)系統則需要(yào)對(duì)其既定用(y‌Ω≈¥òng)途進行(xíng)驗證和(hé)确認。驗‌≈證與确認工(gōng)作(zuò)在圖中從(cóng)左到(dào)右随著($∞λ zhe)系統複雜(zá)性增強而逐步增加，因為(wèi)儀器(qì)可(kě)₩π'配置性越高(gāo)，其數(shù)據就(jπ✘εiù)越容易僞造和(hé)篡改。往右到(dào)了(le)色≈≠譜工(gōng)作(zuò)站(zhàn)，色譜數(shù)據系統（CDS）其'®÷可(kě)打印輸出就(jiù)完全喪失了(le)作(zuò)σ₹™為(wèi)原始數(shù)據的(de)資格，即 ↔←¶便打印出來(lái)并被分(fēn)析員(yuán)簽字的(de)報(b‍¶→>ào)告也(yě)沒有(yǒu)資格作(zuò)為(wèi)原始數α€ ≠(shù)據，這(zhè)是(shì)因為(wèi)被打印出來(lái)的(dΩ&≤σe)電(diàn)子(zǐ)記錄通(tōng)常是(shì)↑ ©不(bù)完整和(hé)不(bù)準确的(de)™™​，缺乏一(yī)些(xiē)重要(yào)的(de)信息，如(★♠ rú)譜圖處理(lǐ)過程參數(shù)和(hé)審計(jì)日(r≥☆¥Ωì)志(zhì)。在對(duì)複雜(zá)系統計(jì)算(suàn)機(j™₩§‌ī)驗證的(de)重視(shì)的(de)同↓‍ ¶時(shí)也(yě)不(bù)能(néng)忽略了(<≤le)低(dī)複雜(zá)度系統。在這(zhè)些(xiē)系>≥≠★統中，用(yòng)戶可(kě)以捏造數(shù)據或‌₽‌重複測試以達到(dào)所想要(yào)的(de)λ$結果，而被發現(xiàn)的(de)機(j♥∞ī)會(huì)較低(dī)（例如(rú)，獨立系統具有(yǒu)用(yònπ♣♠g)戶可(kě)設置參數(shù)的(de)輸出，例如(rú≠♦)，FT-IR，UV色譜儀）。

說(shuō)到(dào)色譜圖的(de)過程處理λ• (lǐ)參數(shù)，就(jiù)要(yào)提✘σ£到(dào)元數(shù)據。元數(shδ©ù)據就(jiù)是(shì)關于數(shù)據的(de)數(shùφ→Ω♣)據。舉一(yī)個(gè)簡單的(de)元數₽←™&(shù)據例子(zǐ)：對(duì)于一(yī)個(gè)Word文(©& ±wén)檔來(lái)說(shuō)，除了(le)其包>★含的(de)內(nèi)容作(zuò)為(wèi)數(shù<≈)據的(de)主體(tǐ)，與之相(xiàng)關的(de)還(h¥→ái)有(yǒu)文(wén)檔位置、文(wén)檔大(dàδβ )小(xiǎo)，文(wén)檔作(zuò)者以及創建日(rì)期等信息，這(↔↑>¶zhè)些(xiē)信息就(jiù)是(shì)這•"(zhè)篇文(wén)檔的(de)元數(shγππù)據。具體(tǐ)到(dào)分(fēn)析✘↕"實驗室的(de)元數(shù)據，我們可(kě)以找出很(hěn)多(dγ∏£uō)。針對(duì)一(yī)份樣品的(de)分↑π©≈(fēn)析原始數(shù)據，與之對(duì)應↕™的(de)元數(shù)據包括分(fēn)析人(réπ£★n)員(yuán)、儀器(qì)運行(xíng)過程控制(zhì)參數¥>σ&(shù)、積分(fēn)參數(shù)，響應因子(zǐ)、校(xiào)正∞÷✘數(shù)據、創建日(rì)期、文(wén)件(jiàn)位置，以↔₩及其對(duì)該原始記錄的(de)變更信息。沒有(yǒu'​γ )元數(shù)據就(jiù)不(bù)可(kě)能(néng)'∞重建用(yòng)原始輸入參數(shù)得(de)到(dào)原始結果的(d>↔≠e)過程，結果的(de)可(kě)追溯性就(jiù)會(huì)≥ε‍<受到(dào)限制(zhì)。有(yǒu)了ε¥₹∑(le)以上(shàng)的(de)知(z ε•hī)識，我們就(jiù)能(néng)明(míng)白↑₹(bái)打印出的(de)報(bào)告并不(bù)會(h→β™uì)包含電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)所有(yǒ≈✔u)數(shù)據，頂多(duō)隻能(néng)作(zuò)為β'Ω'(wèi)臨時(shí)的(de)代表。總之，元₹₹數(shù)據是(shì)考察記錄是(shì)否可(k$☆ě)信并符合FDA要(yào)求的(de)關鍵。沒有(∞♣✔yǒu)元數(shù)據相(xiàng)佐證的(de)數(shù)據沒♠ε<©有(yǒu)任何意義。

電(diàn)子(zǐ)數(shù)據中的(de)"¶≥Ω第三類結果數(shù)據或報(bào)告，可(α≤φ&kě)能(néng)在紙(zhǐ)上(shàng)，也(y∑✔ě)可(kě)能(néng)保存在受控的‍™¶←(de)電(diàn)子(zǐ)文(wén)檔管理∑≥(lǐ)系統中。所謂受控就(jiù)是(shì)文(w®↕©αén)檔的(de)提交，取出，編輯等對(duì)文(wén)檔的(de)變更操λ‌  作(zuò)系統均應有(yǒu)記錄，并且具有(yǒu)版本管理(lǐ)'₽ 的(de)功能(néng)。結果和(hé)報(bào)告不(bù)是(s∞÷δ hì)孤立存在的(de)，還(hái)需要(yào)與其相(xiàng)關Ωδ♣♥聯的(de)原始電(diàn)子(zǐ)數(shù)據、數(shù♥∏&)據發布或批準的(de)電(diàn)子(zǐ)簽名，以及ε<₽任何支撐結果報(bào)告的(de)紙(zhε¥ǐ)質記錄建立有(yǒu)效鏈接，這(zhè)涉及π"ε本文(wén)中的(de)最後一(yī)個₹₽‌<(gè)話(huà)題，後面再詳細說(sh≥ λuō)明(míng)。

電(diàn)子(zǐ)數(shù)據中的(de)第三個(gè)內(nèi)容δ©是(shì)審計(jì)跟蹤記錄。全紙(zhǐ)質記錄年(niá↓φn)代，當我們進行(xíng)記錄的(d↓ ±e)修訂時(shí)就(jiù)要(yào)求原來(lái)記錄α₩★隻能(néng)劃底線标志(zhì)要(yào)删λ♥除，然後在空(kōng)白(bái)處寫上(shàng)變更內(nèi)容，$ 變更人(rén)、變更時(shí)間(jiān)，這(zhè)可(♠σ☆kě)以稱得(de)上(shàng)是(shì)紙(zhǐ)質• 版的(de)變更記錄。在各個(gè)研發機(jī)構中，紙(zhǐ)質版的(d ↓e)實驗記錄本一(yī)直就(jiù)是(shì)其 γ知(zhī)識産權的(de)主要(yào)載體(tǐ)，•♥管理(lǐ)良好(hǎo)的(de)規範化(huà)紙(zhǐ)£ →質記錄能(néng)作(zuò)為(wèi)專利訴訟中的(de)重要(yào×♦™≥)證明(míng)材料。也(yě)正是(shì)應為(wèi)其敏感和←©★(hé)重要(yào)，以及各國(guó)對(d©♥​÷uì)電(diàn)子(zǐ)化(huà)實驗記錄的(de)¶​♠☆認可(kě)方面的(de)差異，這(zhè)一(yī)領域的(×™de)電(diàn)子(zǐ)化(huà)過<'程步履艱難。采用(yòng)電(diàn)子(zǐ)記錄，必然$→≥同樣要(yào)求有(yǒu)電(diàn)子(zǐ)化(huà)的✔≈(de)變更記錄，在21CFRPart11中對(duì)審γ'計(jì)跟蹤記錄做(zuò)了(le)十分(fēnδ& )明(míng)确的(de)要(yào)求：”使用(yòng)安全的♣α(de)、計(jì)算(suàn)機(jī♦ε✘)産生(shēng)的(de)、時(shí)間(jiān)标記的(de₽↓®)審核跟蹤以便獨立地(dì)記錄操作(zuò)者登錄和(hé)€↑建立、修改、或删除電(diàn)子(zǐ)記錄的(de±≥​)行(xíng)為(wèi)的(de)日(rì)期和(hé)時(sα♥hí)間(jiān)。記錄的(de)改變不(bù βα®)能(néng)使先前的(de)記錄信息被覆蓋。”電(diàn)子(zǐ)化φ®✔(huà)的(de)審計(jì)跟蹤記錄可(kě)以不(b↑εφ×ù)如(rú)紙(zhǐ)版的(de)那(nà)π•麽清晰可(kě)見(jiàn)，但(dàn)其♦✔要(yào)求一(yī)旦電(diàn)子(zǐ)記錄ε•☆創建，系統必須跟蹤所有(yǒu)修改（日(rì)期，₹₹ε時(shí)間(jiān)，用(yòng)戶名，修改理(lǐ)由），審計(j>♣‌ì)跟蹤功不(bù)能(néng)被用(yòng)戶關閉，改變或删除γ★×。電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)審計φ↔α(jì)跟蹤數(shù)據可(kě)以說(shuō)是(shì)除安全性©✘π之後的(de)首要(yào)考慮因素，其是 φ€∏(shì)電(diàn)子(zǐ)記錄可(kě★π¥)信的(de)必要(yào)條件(jiàn)Ωφ•。但(dàn)審計(jì)跟蹤記錄隻是(shì)電(diλ©àn)子(zǐ)記錄變更管理(lǐ)的(de)一(yī)部分(f§∞βēn)內(nèi)容，從(cóng)Part11的(de)規定可(kě)看(©≠™Ωkàn)出其類似于操作(zuò)日(rì)志(zhì)，∑β®記錄的(de)是(shì)何人(rén)何時(shí)發↑α生(shēng)什(shén)麽操作(zuò)，為(wèi)了σ®(le)實現(xiàn)完整的(de)變更✔♦管理(lǐ)，還(hái)需要(yào)系統擁有(yǒu)版本修訂控制(₹ ‌zhì)功能(néng)，猶如(rú)Word中的(de)修訂功能(né↓↓ng)一(yī)樣，可(kě)以記錄修訂前後的(de)值，組合起來₹✘(lái)就(jiù)是(shì)何人(rλ♠☆←én)何時(shí)将何對(duì)象從(cóng)何值改為(wèi)何值。

除了(le)電(diàn)子(zǐ)數(shε ←©ù)據的(de)四個(gè)主要(yào)內(nèi)容的(←>×de)完整性外(wài)，我們還(hái)需要(yào)注意數(sα​hù)據的(de)參考完整性。數(shù)據參考的(de)完整性即原始數(sh↓™α₹ù)據，元數(shù)據，結果報(bào)β' 告之間(jiān)的(de)關系要(yào)完整并且正确。如(rú)果各個(gè)數(shù)據單元間(jiān)的>¶(de)關系可(kě)以随意修改，那(nà)麽✔φ®這(zhè)個(gè)數(shù)據網絡就(jiù)很(hěn)難管← 理(lǐ)了(le)。除了(le)上(shàng)"→ ±面提到(dào)的(de)結果報(bào)告與源數(σ☆shù)據關聯的(de)例子(zǐ)。在λ★分(fēn)析實驗室我們還(hái)能(néng)舉出一(yī)​"些(xiē)更加實際的(de)例子(zǐ)來‍"™(lái)。如(rú)果我們要(yào)對(duì)某個(gè‍ •Ω)樣品Y進行(xíng)主要(yào)成分(f∑"ēn)和(hé)雜(zá)質的(de)定量分(fēn)析，采用(yòng)的→<φ(de)方法A的(de)第二個(gè)版本A2。在Y 的(☆→↓de)分(fēn)析前，已經做(zuò)好(hǎo)标✔₹≥​準曲線，标準曲線涉及到(dào)标準品的(de)制(zhì)備和(hé↕< ☆)後續的(de)數(shù)據拟合。當我們對(≈δ♥duì)樣品Y進行(xíng)第一(yī)針的€↔(de)分(fēn)析時(shí)，由于色譜柱柱頭漏液導緻泵失壓， Ω≠放(fàng)棄分(fēn)析，此時(s±∏hí)系統産生(shēng)對(duì)應樣品Y的(de)↔₽γ數(shù)據文(wén)件(jiàn)為(wèi)Y-1，在✘β☆©修複系統後，重新對(duì)Y進樣，此時(shí)應∞σ&該産生(shēng)數(shù)據文(wén)件≤©≈÷(jiàn)Y-2，注意此處不(bù)應該将Y-1覆蓋。分(fēn)析♥↕完成後，按照(zhào)标準曲線對(duì)主成分(fēn)≤>​和(hé)雜(zá)質進行(xíng)定量分(fēn)析，生(shē©≥πng)成結果Y2-A2-1（此處僅為(wèi)代✘☆δ'号）。至此，我們應該要(yào)求結果Y2-A2-1與原始 ¥數(shù)據Y2進行(xíng)對(duì₩Ω <)應，原始數(shù)據Y2還(hái)應該與方法A的(de©<↓)第二個(gè)版本A2對(duì)應，相(xiàng>>¥)關的(de)标準曲線的(de)樣品原始數(shù)據↔₹☆×和(hé)拟合結算(suàn)結果也(yε×ě)應與結果Y2-A2-1形成關聯。更進一€₽♦(yī)步，如(rú)果将來(lái)方法A發生(shēng)↑∞了(le)修改形成了(le)新版本A3，當FDA來(lái)核查↔λ時(shí)，也(yě)能(néng)查看(kà"♦n)到(dào)當日(rì)産生(shēng)結果的(de)Ω€A3版方法的(de)參數(shù)。推而廣之，樣品測試期間(jiān)的₩βλ∞(de)儀器(qì)維護記錄也(yě)應該能(néng)準确找出。

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